ZESTAN*30CPR 10+40MG

AVVERTENZE
Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Zestan contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi,occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramentesi sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentatoda alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In unabanca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza dimiopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die,rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischiodi miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con Zestan 10 mg/80mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia similenel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di Zestan deveessere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspettache i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con Zestan 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di Zestan o un regimealternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto "Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali" ed i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). In uno studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con malattia coronarica e una storia di sindrome coronarica acuta SCA sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6.0 anni, l'incidenza della miopatia e' stata dello 0.2% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK >=10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive CK >=5 e <10 volte il limite normale superiore. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0.1% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi e'stata definite come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK >=10 volte il limite normale superiore ULN con evidenza di danno renale, >=5 volte il limite normale superiore ULN e <10 volte il limite normale superiore ULN in due osservazioni consecutive con evidenza di danno renale o valori di CK >=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati aricevere ezetimibe simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620) (follow-up mediano di 4.9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0.2% per ezetimibe simvastatina e 0.1% per il placebo. (vedereparagrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Zestan a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatinae' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (dettoanche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: ilivelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.
CONSERVAZIONE
Conservare a temperatura non superiore a 25 gradi C.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); epatopatia attiva o valori elevati, persistenti edi natura indeterminata delle transaminasi sieriche; somministrazioneconcomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina odanazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote,somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Zestan > 10/40mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).
DENOMINAZIONE
ZESTAN COMPRESSE
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa Microcristallina, acido ascorbico, acido citricoanidro, butilidrossianisolo, propile gallato, magnesio stearato. Miscela colorante: lattosio monoidrato, ferro ossido giallo (E172), ferro ossido rosso (E172), ferro ossido nero (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
La sicurezza della co-soministrazione di ezetimibe e simvastatina e' stata valutata in studi clinici su circa 12.000 pazienti. Le frequenzedegli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune(>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>=1/1000, < 1/100),raro (>= 1/10,000, < 1/1000), molto raro (< 1/10,000) incluse segnalazioni isolate, non note (la frequenza non puo' essere stimata sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni averse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe simvastatina (N=2404) e con incidenza superiore rispetto al placebo (N=1340). Reazioni averse con ezetimibe simvastatina con incidenza superiore al placebo. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbi del sonno. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro, cefalea. Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, disturbo addominale, dolore nella porzione superiore dell'addome, dispepsia, flatulenza, nausea, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, disturbo muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore alle estremita'. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, faticabilita', malessere, edema periferico. Esamidiagnostici. Comune: aumento di ALT e/o AST, aumento della ck ematica;non comune: aumento della bilirubinemia, aumento della uricemia, aumento della gamma- glutamiltransferasi, aumento dello international normalised ratio, proteinuria, diminuzione di peso. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina(N=9595) e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8883). Reazioni averse con ezetimibe simvastatina con incidenza superiore alle statine. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea, parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: distensione addominale, diarrea, bocca secca, dispepsia, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, mal di schiena, spasmo muscolare, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremita'. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, doloreal petto, fatica, edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento delle ALT e/o AST; non comune: aumento della bilirubinemia, aumentodella ck ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi. Popolazionepediatrica: in uno studio che ha coinvolto pazienti adolescenti (trai 10 e i 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti delle ALT e/o AST (>=3X limite normale superiore, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo della simvastatina inmonoterapia; questi valori erano rispettivamente del 2% (2 pazienti)e dello 0% per l'aumento del CPK (>= 10X limite normale superiore). Non sono stati riportati casi di miopatia. Questo studio non era adattoper confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA: in uno studio IMPROVE-IT (vedere paragrafi 5.1), che ha coinvolto 18,144 pazienti trattatisia con 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n=9067; di cui il 6% eratitolato con dosi di ezetimibe/simvastatina fino a 10/80 mg) o con 40mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% titolato con dosi di simvastatina fino ad 80 mg), il profilo di sicurezza era simile durante un periodo di follow-up mediano di 6 anni. Il tasso di interruzione dovutoalle reazioni avverse era del 10.6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10.1% per i pazienti trattati con simvastatina.L'incidenza della miopatia era dello 0.2% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia era definita comeinspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori di CK >=10 volteil limite normale superiore o in due osservazioni consecutive di CK >=5 e <10 volte il limite normale superiore. L'incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore muscolare con CK sierica >=10 volte il limitenormale superiore con evidenza di danno renale, >=5 volte il limite normale superiore e <10 volte il limite normale superiore in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>=3 X limite normale superiore) era del 2.5% per l'ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina. (vedere paragrafo 4.4).Le reazioni avverse correlate alla cistifellea sono state riportate nel 3.1% vs 3.5% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L'incidenza dell'ospedalizazione per era del 1.5% in entrambe I gruppi di trattamento. Durante lo studio e' statodiagnosticato tumore (definito come una nuova formazione maligna) nel9.4% vs 9.5%, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica:nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con 10 mg/20 mg diedi ezetimibe simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina, 9.8% neipazienti trattati con placebo) (Vedere paragrafo 4.4). L'incidenza dimiopatia/rabdomiolisi era dello 0.2% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina e dello 0.1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3X limite normale superiore) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe simvastatina, 9.5% per il placebo), epatite, colecistectomia ocomplicazioni di calcoli biliari o pancreatite.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Zestan: Zestan e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibesimvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapiadi associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono statericevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMGCoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primotrimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiorerispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza chel'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto ilivelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Zestan non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Zestan deve essere sospeso per la durata dellagravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e'in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: non sono disponibilidati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Zestan e' controindicato durante l'allattamento. Studi suiratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi di Zestan siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili datidi studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti disesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilita' effettuati nei ratti (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Prevenzione degli eventi cardiovascolari: Zestan e' indicato per la riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) nei pazienti con malattia coronarica (CHD) ed una storia di sindromecoronarica acuta (SCA), sia precedentemente trattata con una statinao meno. Ipercolesterolemia. Zestan e' indicato come terapia aggiuntivaalla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non adeguatamente controllati con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statinaed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): Zestan e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).
INTERAZIONI
Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisisono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanzadi questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di Zestan con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni per laprescrizione di agenti interagenti sono riassunti nell'elenco seguente(ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischiodi miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del CYP3A4, per es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. Nelfinavir), boceprivir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazol, gemfibrozil: controindicato con Zestan. Altri fibrati, acido fusidico: non raccomandati con Zestan. Niacina (acido nicotinico) (>= 1g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con Zestan. Lomitapide: pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, non si deve superare 10 mg/40 mg die di Zestan. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir, niacina (>= 1 g/die): non superare 10mg /20 mg di Zestan die. Succo di pompelmo: evitare il succo di pompelmo quando si assume di Zestan. Effetti di altri medicinali su Zestan.Zestan. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) edell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse arilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento none' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) approssimativamente del 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe simvastatina alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di3,4 volte (intervallo di 2,3 -7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente daun altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostratoun'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata aquella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In unostudio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di ZESTAN e' ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante difenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Zestan con gemfibrozil e' controindicatae con altri fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).Simvastatina: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4.I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia consimvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina,inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiorea 10 volte dell'esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell'esposizione della simvastatina acida. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potentiinibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con Zestan deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento.
POSOLOGIA
Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Zestan. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di Zestan va da 10 mg/10mg/die a 10mg/80mg/die alla sera. Nei casi clinici dove il dosaggio ottimale di ezetimibe/simvastatina non si riesce ad ottenere con Zestan,possono essere utilizzati altri dosaggi e forme farmaceutiche di ezetimibe/simvastatina disponibili in commercio. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari checon dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi(vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello dicolesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzantein corso del paziente. La dose di Zestan deve essere individualizzatasulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Zestan (vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Zestan puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con Malattia coronarica e storia diSCA: in uno studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era di 10/40 mg alla sera, una volta al giorno. La dose di 10/80-mg e' raccomandata solamente quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali. Ipercolesterolemiafamiliare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti conipercolesterolemia familiare omozigote e' di 10 mg/40 mg/die di Zestanalla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandato soltanto quando I benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Zestan puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Zestan, la dose di Zestan non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di Zestandeve avvenire o >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione diun sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir or grazoprevir in concomitanza a Zestan, la dose di Zestan non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza aZestan, la dose di Zestan non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >= 10 anni (stato puberale: ragazziin stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatricie adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' di 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimodi 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini <10 anni: Zestan non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Pazienticon compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Zestan non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con danno renale: nessuna modificazione della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di Zestan e' 10 mg /20 mg una volta al giornoalla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Dosi piu' elevate devonoessere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: Zestan vasomministrato per via orale. Zestan puo' essere somministrato come dose singola alla sera.
PRINCIPI ATTIVI
Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 80 mg di simvastatina. Eccipiente con effetti noti: ciascuna compressa da 10 mg/10 mgcontiene 51.6 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa da 10 mg/20 mg contiene 113.3 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa da10 mg/40 mg contiene 236,5 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa da 10 mg/80 mg contiene 483,0 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco complete degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.