RANOLAZINA TEVA*60CPR 750MG RP

AVVERTENZE
Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio dellaranolazina nei pazienti nei quali si prevede un'esposizione piu' elevata: somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Somministrazione concomitante di inibitoridella P-gp (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Compromissione epatica lieve(vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale lieve o moderata(clearance della creatinina di 30-80 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Pazientisottopeso (<= 60 kg) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Pazienti conICC moderata o severa (classe III-IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.2e 5.2). Nei pazienti con una combinazione dei suddetti fattori, si prevedono ulteriori incrementi dell'esposizione. E' probabile che si verifichino effetti indesiderati dose-dipendenti. Se si utilizza Ranolazina Teva in pazienti che presentano una combinazione di diversi dei suddetti fattori, e' necessario effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi, ridurre il dosaggio e, se necessario, interrompere il trattamento. Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l'insorgenza di eventi avversi in questi vari sottogruppi e' piu' elevatonei pazienti con scarsa attivita' del CYP2D6 (metabolizzatori lenti,ML) rispetto ai soggetti con buona capacita' di metabolizzazione del CYP2D6 (metabolizzatori estensivi, ME) (vedere paragrafo 5.2). Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito a un paziente CYP2D6 ML e sono necessarie quando non si conosca lo stato relativo al CYP2D6. Nei pazienti in condizioni CYP2D6 ME, tali precauzioni sono menonecessarie. Ove lo stato del paziente relativo al CYP2D6 sia stato determinato, per esempio con la genotipizzazione, o sia gia' conosciutocome ME, Ranolazina Teva puo' essere utilizzata con cautela nei pazienti che presentino una combinazione di diversi dei suddetti fattori dirischio. Prolungamento del tratto QT: la ranolazina blocca I Kr e prolunga l'intervallo QTc in modo dose-dipendente. Un'analisi di popolazione sui dati combinati ottenuti da pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la stima della curva del rapporto tra concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per 1000 ng/ml, pari all'incirca a un incremento di 2-7 msec per l'intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500-1000 mg di ranolazina due volte al giorno. E' necessario quindi procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QTe dei pazienti trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc (vedere anche il paragrafo 4.5). Interazioni tra farmaci: e' prevedibile una scarsa efficacia in caso di somministrazione concomitante coninduttori del CYP3A4. Non si deve utilizzare Ranolazina Teva in pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale: la funzionalita' renale si riduce con l'eta'ed e' quindi importante controllarla a intervalli regolari durante iltrattamento con ranolazina (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2). Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioe' e' essenzialmente "senza sodio".
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Preparati cardiaci.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non necessita di condizioni particolari di conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione renale severa (clearancedella creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo,ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone.
DENOMINAZIONE
RANOLAZINA TEVA COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, ipromellosa, copolimero dell'etil- acrilato e dell'acido metacrilico, sodio idrossido, magnesio stearato. Rivestimento (per compressa da 375 mg): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, diossido di titanio, macrogol 3350,talco, indigotina lacca di alluminio (E132). Rivestimento (per compressa da 500 mg): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, diossidodi titanio, macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172). Rivestimento (per compressa da 750 mg): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, diossido di titanio, macrogol3350, talco.
EFFETTI INDESIDERATI
Gli effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con la ranolazinasono solitamente di severita' lieve o moderata e spesso si sviluppanonelle prime due settimane di trattamento. Essi sono stati riportati nel corso del programma di sviluppo clinico di fase III, che ha coinvolto complessivamente 1030 pazienti con angina cronica trattati con la ranolazina. Segue un elenco degli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, classificati per sistemi, organi(SOC) e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100),raro (>=1/10.000, 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comuni: anoressia, riduzione dell'appetito, disidratazione; rari: iponatriemia. Disturbi psichiatrici. Non comuni: ansia, insonnia, stato confusionale, allucinazioni;rari: disorientamento. Patologie del sistema nervoso. Comuni: capogiri, cefalea; non comuni: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro posturale, parestesia; rari: amnesia, abbassamento dellivello di coscienza, perdita di coscienza, coordinazione anomala, alterazione dell'andatura, parosmia; non nota: mioclono. Patologie dell'occhio. Non comuni: visione annebbiata, disturbi visivi, diplopia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comuni: vertigine, tinnito; rari: compromissione dell'udito. Patologie vascolari. Non comuni: vampate di calore, ipotensione; rari: sensazione di freddo alle estremita',ipotensione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comuni: dispnea, tosse, epistassi; rari: tensione della gola. Patologie gastrointestinali. Comuni: stipsi, vomito, nausea; non comuni: dolore addominale, bocca secca, dispepsia, flatulenza, fastidioallo stomaco; rari: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comuni: prurito,iperidrosi; rari: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo. Non comuni: dolore a un arto, crampo muscolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie. Non comuni: disuria, ematuria, cromaturia; rari: insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria. Patologie dell'apparato riproduttivoe della mammella. Rari: disfunzione erettile. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comuni: astenia; noncomuni: affaticamento, edema periferico. Esami diagnostici. Non comuni: aumento della creatinina ematica, aumento dell'azoto ematico, intervallo QT corretto prolungato, innalzamento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, perdita di peso; rari: innalzamento degli enzimi epatici. Il profilo degli eventi avversi in genere e' risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine, e' statariportata anche insufficienza renale acuta, con un'incidenza minore dell'1% sia nei pazienti trattati con ranolazina che in quelli trattaticon placebo. Le valutazioni dei pazienti che potrebbero essere considerati piu' a rischio di eventi avversi durante il trattamento con altri medicinali antianginosi, come i pazienti diabetici, quelli con scompenso cardiaco di classe I e II, o con patologia ostruttiva delle vie aeree, hanno confermato che queste condizioni non sono associate a incrementi clinicamente significativi dell'incidenza degli eventi avversi.Un'aumentata incidenza degli eventi avversi e' stata osservata nei pazienti trattati con ranolazina nello studio RIVER-PCI (vedere paragrafo 5.1), nel quale ai pazienti con rivascolarizzazione incompleta dopoPCI sono stati somministrati fino a 1000 mg di ranolazina due volte algiorno o placebo per circa 70 settimane. In questo studio, vi e' stato un piu' elevato tasso di segnalazioni per insufficienza cardiaca congestizia nel gruppo trattato con ranolazina (2,2% vs 1,0% con placebo). Inoltre, l'attacco ischemico transitorio si e' verificato piu' frequentemente nei pazienti trattati con 1000 mg di ranolazina due volte algiorno rispetto al placebo (1,0% vs 0,2% rispettivamente); tuttavia,l'incidenza di ictus e' risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (ranolazina 1,7% vs placebo 1,5%). Pazienti anziani, con compromissione renale o sottopeso: in generale, gli eventi avversi si sonoverificati piu' di frequente tra i pazienti anziani e tra i pazienticon compromissione renale; tuttavia, la tipologia degli eventi in questi sottogruppi e' risultata simile a quanto osservato nella popolazione generale. Tra gli eventi piu' comunemente riportati, quelli che seguono si sono verificati, con la ranolazina (frequenze corrette rispettoal placebo), piu' spesso nei pazienti anziani (< 75 anni) che in quelli piu' giovani (< 75 anni): stipsi (8% vs 5%), nausea (6% vs 3%), ipotensione (5% vs 1%) e vomito (4% vs 1%). Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina >= 30-80 ml/min) rispetto ai pazienti con una funzionalita' renale normale (clearancedella creatinina > 80 ml/min), gli eventi piu' comunemente riportati(frequenze corrette rispetto al placebo) includono: stipsi (8% vs 4%),capogiri (7% vs 5%) e nausea (4% vs 2%). In generale, la tipologia ela frequenza degli eventi avversi riferiti dai pazienti con basso pesocorporeo (<= 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg); tuttavia, le frequenze corrette rispetto al placebo degli eventi avversi comuni che seguono sono risultate piu' elevate nei pazienti di basso peso rispetto a quelli di peso piu' elevato: nausea (14% vs 2%), vomito (6% vs 1%) e ipotensione (4% vs 2%). Risultati di laboratorio: piccoli innalzamenti reversibili nei livelli dicreatinina sierica, privi di rilevanza clinica, sono stati osservati in soggetti sani e in pazienti trattati con ranolazina, senza che vi fosse associata alcuna tossicita' renale. Uno studio sulla funzionalita'renale in volontari sani ha dimostrato una riduzione della clearancedella creatinina senza alterazione della velocita' di filtrazione glomerulare, compatibile con l'inibizione della secrezione di creatinina alivello dei tubuli renali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificanodopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permetteun monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: la quantita' di dati riguardanti l'uso della ranolazina indonne in gravidanza e' limitata. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenzialeper gli esseri umani non e' noto. Ranolazina Teva non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita'. Allattamento: non e' noto se la ranolazina sia escreta nel latte materno. Idati farmacodinamici/tossicologici disponibili sui ratti hanno evidenziato l'escrezione della ranolazina nel latte materno (per maggiori informazioni vedere paragrafo 5.3). Non e' possibile escludere un rischio per il lattante. Ranolazina Teva non deve essere usata durante l'allattamento. Fertilita': negli animali, gli studi sulla riproduzione nonhanno indicato effetti avversi sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3). L'effetto della ranolazina sulla fertilita' umana non e' noto.
INDICAZIONI
Ranolazina Teva e' indicata negli adulti come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati o intolleranti alle terapie antianginose di prima linea (come i betabloccanti e/o i calcioantagonisti).
INTERAZIONI
Effetti di altri medicinali sulla ranolazina. Inibitori del CYP3A4 o della P-gp: la ranolazina e' un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche della ranolazina. All'aumentare delle concentrazioni plasmatiche potrebbe aumentare anche il rischio di eventi avversi correlati alla dose (es. nausea,capogiri). Il trattamento concomitante con 200 mg di ketoconazolo duevolte al giorno ha fatto aumentare l'AUC della ranolazina di 3,0-3,9 volte durante il trattamento. L'associazione della ranolazina con inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche il succo di pompelmo e' un forte inibitore del CYP3A4. Il diltiazem, uninibitore del CYP3A4 di media potenza, a dosi comprese tra 180 e 360mg una volta al giorno provoca incrementi dose-dipendenti delle concentrazioni medie della ranolazina allo stato stazionario compresi tra 1,5 e 2,4 volte. Nei pazienti trattati con diltiazem e con altri inibitori del CYP3A4 di media potenza, come l'eritromicina o il fluconazolo,si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di Ranolazina Teva.Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Ranolazina Teva (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La ranolazina e' un substrato per la P-gp.Gli inibitori della P-gp come la ciclosporina o il verapamil fanno aumentare i livelli plasmatici della ranolazina. Il verapamil, alla dosedi 120 mg tre volte al giorno, fa aumentare di 2,2 volte le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario. Nei pazienti trattati con inibitori della P-gp, si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di Ranolazina Teva. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Ranolazina Teva (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Induttori del CYP3A4: la rifampicina, alla dose di 600 mg una volta al giorno, riduce leconcentrazioni della ranolazina allo stato stazionario del 95% circa.Si deve evitare di iniziare il trattamento con Ranolazina Teva durantela somministrazione di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP2D6: la ranolazina viene in parte metabolizzata dal CYP2D6 per cui gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco. La paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, alla dose di 20 mg una volta al giorno ha aumentato mediamente di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1000 mg due volte al giorno. Non sono necessari aggiustamenti posologici. Al livello posologico di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell'AUC dellaranolazina del 62% circa. Effetti della ranolazina su altri medicinali: la ranolazina e' un inibitore moderato/forte della P-gp e un inibitore lieve del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp o del CYP3A4. La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gp potrebbe subire un incremento. Puo' essere necessario un aggiustamento della dose dei substrati sensibili al CYP3A4 (es. simvastatina, lovastatina) e dei substrati sensibili alCYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), dal momento che Ranolazina Teva puo' aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci. Sulla base dei dati disponibili, la ranolazina risulta essere un inibitore lieve del CYP2D6. Ranolazina 750 mg due volte al giorno aumenta le concentrazioniplasmatiche di metoprololo di 1,8 volte. Quindi, l'esposizione al metoprololo o ad altri substrati del CYP2D6 (es. propafenone e flecainideo, in misura minore, antidepressivi triciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante con Ranolazina Teva e potrebbero essere richieste dosi inferiori di questi medicinali. La capacita' di inibizione del CYP2B6 non e' stata valutata.Si consiglia di procedere con cautela durante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz, ciclofosfamide). Digossina: un aumento medio delle concentrazioni plasmatichedella digossina di 1,5 volte e' stato riportato in seguito alla somministrazione concomitante di ranolazina e digossina. Di conseguenza, e'necessario effettuare il monitoraggio dei livelli della digossina dopol'inizio e alla cessazione della terapia con Ranolazina Teva. Simvastatina: il metabolismo e la clearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4. Ranolazina 1000 mg due volte al giorno ha aumentatodi circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche della simvastatina come lattone e come acido. La rabdomiolisi e' stata associata ad alte dosi di simvastatina e casi di rabdomiolisi sono stati osservati in pazienti in trattamento con ranolazina e simvastatina, in esperienze post-marketing. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg una volta al giornoin pazienti che assumono Ranolazina Teva a qualsiasi dose. Atorvastatina: ranolazina 1000 mg due volte al giorno ha aumentato C max e AUC di atorvastatina 80 mg una volta al giorno rispettivamente di 1,4 e 1,3volte, e ha modificato C max e AUC dei metaboliti dell'atorvastatinadi meno del 35%. In caso di somministrazione concomitante di Ranolazina Teva, si raccomanda di limitare la dose di atorvastatina e di eseguire un appropriato monitoraggio clinico. In caso di somministrazione concomitante di Ranolazina Teva, si raccomanda di limitare la dose di altre statine, metabolizzate da CYP3A4 (es. lovastatina). Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: concentrazioni plasmatiche aumentate di tacrolimus, un substrato del CYP3A4, sono state osservate in pazienti a seguito di somministrazione di ranolazina. Si raccomanda che ilivelli di tacrolimus nel sangue siano monitorati durante la co-somministrazione di Ranolazina Teva e tacrolimus e che la dose di tacrolimusvenga aggiustata di conseguenza. Cio' e' anche raccomandato nel casodi altri substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (es.ciclosporina, sirolimus, everolimus). Farmaci trasportati dall'OCT2 (trasportatore catione organico-2): l'esposizione plasmatica della metformina (1000 mg due volte al giorno) e' aumentata di 1,4 volte e 1,8 volte in soggetti con diabete mellito di tipo 2 in caso di somministrazione concomitante di ranolazina rispettivamente 500 mg e 1000 mg due volte al giorno. L'esposizione di altri substrati OCT2, ad esempio pindololo e vareniclina, puo' essere influenzata in misura simile.
POSOLOGIA
Posologia: Ranolazina Teva e' disponibile in compresse a rilascio prolungato da 375 mg, 500 mg e 750 mg. Adulti: la dose iniziale raccomandata di Ranolazina Teva e' di 375 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane, la dose deve essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, inbase alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Qualora il paziente presentasse eventi avversi correlati al trattamento (come capogiri, nausea o vomito), potrebbe essere necessarioridurre il dosaggio di Ranolazina Teva a 500 mg o 375 mg due volte algiorno. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono,si deve interrompere il trattamento. Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp): si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti trattati con inibitori moderati del CYP3A4 (es. diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o con inibitori della P-gp (es. verapamil, ciclosporina) (vedere paragrafi 4.4 e4.5). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4e' controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Compromissione renale: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Ranolazina Teva e' controindicata nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Compromissione epatica: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ranolazina Teva e' controindicata nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Anziani: e' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Negli anziani, l'esposizione alla ranolazina potrebbe aumentare a causa della riduzione della funzionalita' renale correlata all'eta' (vedere paragrafo 5.2). L'incidenza degli eventi avversi e' risultata piu' elevata negli anziani (vedere paragrafo4.8). Pazienti sottopeso: l'incidenza degli eventi avversi e' risultata piu' elevata nei pazienti sottopeso (<= 60 kg). E' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico dei pazienti sottopeso (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Insufficienza cardiaca congestizia (ICC): e' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti con ICC moderata o severa (classe III-IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di ranolazina nei bambini al di sotto dei 18 anni di eta' nonsono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: le compresse di Ranolazina Teva devono essere ingerite intere, senza frantumarle, spezzarle o masticarle. Possono essere assunte con o senza cibo.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 375 mg di ranolazina. Ogni compressa contiene500 mg di ranolazina. Ogni compressa contiene 750 mg di ranolazina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.