EZEVAST*30CPR RIV 10MG+10MG

AVVERTENZE
Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati molto raramente in pazienti in monoterapia con ezetimibe e molto raramente nei pazienti in cui ezetimibe veniva usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento delrischio di rabdomiolisi. L'atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' in rare circostanze produrre effettisulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmentepericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevatidi creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale. Casi di miopatia necrotizzante immunomediata (MNIM) sono stati segnalati molto raramente durante o dopo il trattamento con statine, inclusa l'atorvastatina. La MNIM e' caratterizzata clinicamente da debolezza dei muscoli prossimali e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. In pochicasi e' stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano lamiastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Ezevast deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando e' stata (ri)somministratala stessa statina o una statina diversa. Prima del trattamento: Ezevast deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento nei casi seguenti: compromissione renale; ipotiroidismo; anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie; anamnesi di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; anamnesi di episodi pregressi di epatopatia e/o consumo di quantita' rilevanti di alcol; nell'anziano (eta' superiore a 70 anni), la necessita' di tale misurazione deve essere valutata in funzione della presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi; situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelliplasmatici, come nel caso di interazioni (vedere il paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedereil paragrafo 5.2). Nei casi suddetti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e, in talcaso, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se i livellidi CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN),il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione dei livelli di creatina fosfochinasi: i livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK, poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Monitoraggio durante il trattamento: i pazienti devono essere invitati a segnalare tempestivamente eventuali manifestazioni di dolore, crampi o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione del trattamento con Ezevast. Se durante il trattamento con Ezevast il paziente riferisce la comparsa di tali sintomi, occorre misurare i livelli di CPK. In caso di livelli significativamente elevati di CPK (> 5 volte il LSN) il trattamento deve essere interrotto. L'interruzione deltrattamento deve essere presa in considerazione in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i livelli di CPK rimangono <= 5 volte il LSN. Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CPK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione di Ezevast o l'introduzione di un altro medicinale a base di statina, alla dose piu' bassa e sotto stretto monitoraggio. La somministrazione di Ezevast deve essere interrotta qualora si verifichi un aumento clinicamente significativo dei livelli di CPK (> 10volte il LSN) o in caso di rabdomiolisi diagnosticata o sospetta. Trattamento simultaneo con altri medicinali: a causa della presenza di atorvastatina in Ezevast, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando l'atorvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica diatorvastatina, come i potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine ditrasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di sviluppare miopatia puo' inoltre aumentare con l'uso concomitantedi gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, di antivirali peril trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), di eritromicina o ezetimibe. Ove possibile, deve esserepreso in considerazione l'impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali. Nei casi in cui la co-somministrazionedi questi medicinali con Ezevast sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima di Ezevast piu' bassa. Inoltre, nel caso in cui venganoutilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l'impiego diuna dose iniziale di Ezevast piu' bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere il paragrafo 4.5).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Associazioni di vari modificatori dei lipidi.
CONSERVAZIONE
Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dallaluce.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipientielencati nel paragrafo 6.1. Il trattamento con Ezevast e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in eta' fertile, che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere il paragrafo 4.6). Ezevast e' controindicato nei pazienti con epatopatia attiva o con innalzamenti persistenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e nei pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.
DENOMINAZIONE
EZEVAST COMPRESSE
ECCIPIENTI
Lattosio monoidrato, carbonato di calcio, cellulosa microcristallina,sodio laurilsolfato [E 487], croscarmellosa sodica, povidone K30, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, polisorbato 80.
EFFETTI INDESIDERATI
Elenco delle reazioni avverse. L'elenco completo di frequenze che sonoclassificate come: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10);non comune (>= 1/1 000, < 1/100); raro (>= 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000) e non noto (la frequenza non puo' essere definitasulla base dei dati disponibili) si trova sull'RCP. Infezioni e infestazioni: nasofaringite. Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, reazioni anafilattiche, ipersensibilita', inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, ipoglicemia, incremento ponderale, anoressia, riduzione dell'appetito. Disturbi psichiatrici: incubi, insonnia, depressione. Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiro, ipoestesia, disgeusia, amnesia, parestesia, neuropatia periferica, miastenia gravis.Patologie dell'occhio: visione offuscata, disturbi visivi, miastenia oculare. Patologie dell'orecchio e del labirinto: tinnito, perdita dell'udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dolore faringolaringeo, epistassi, tosse, dispnea. Patologie gastrointestinali: flatulenza, diarrea, stipsi, nausea, dispepsia, vomito, eruttazione, pancreatite, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, secchezza delle fauci, gastrite. Patologie epatobiliari: epatite, colestasi, insufficienza epatica, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, eruzione cutanea, prurito,alopecia, edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusa sindrome distevens-johnson e necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, reazione lichenoide da farmaco. Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo: artralgia, spasmi muscolari, gonfiore articolare, dolore a un arto, dolore dorsale, affaticamento muscolare, debolezza muscolare, dolore al collo, mialgia, miosite, tendinopatia (talvolta complicata da rottura), miopatia necrotizzante immuno- mediata, miopatia/rabdomiolisi/lacerazione muscolare, sindrome simil-lupoide. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia. Patologie vascolari: vampate di calore, ipertensione, vasculite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema periferico, astenia, dolore toracico, affaticamento, malessere, piressia, dolore. Esami diagnostici: anomalie dei test di funzionalita' epatica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, presenza di leucociti nelle urine, aumento di alt e/o ast, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della gamma- glutamiltransferasi, anomalie dei test di funzionalita' epatica. Con alcune statine sono stati segnalati iseguenti eventi avversi: disfunzione sessuale; depressione; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.4); diabete mellito: la frequenza dipendera' dalla presenza o dall'assenza di fattori dirischio (glicemia a digiuno >= 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m^2, aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione). Segnalazione delle reazioniavverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette chesi verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, inquanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato al sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere il paragrafo 4.3). Gravidanza: Ezevast e' controindicato durante la gravidanza (vedereil paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Ezevast durante la gravidanza. Atorvastatina: la sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina sulle donne in gravidanza. Sono statericevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicita' sulla riproduzione (vedere il paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina puo' ridurre nel feto i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e, di norma, l'interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere unimpatto ridotto sul rischio a lungo termine, associato a ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sull'usodi ezetimibe durante la gravidanza. La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha evidenziato un aumento, correlato al farmaco testato, nella variazione scheletrica di "ossificazione ridotta delle sternebre" nel gruppo trattato con dosi elevate di ezetimibe/atorvastatina. Questo effetto puo' essere correlato alla riduzione osservata del peso corporeo fetale. Nelle femmine di coniglio gravide e' stata osservata una bassa incidenza di deformita' scheletriche (sternebre fuse, vertebre caudali fuse e variazioni asimmetriche delle sternebre). Allattamento: Ezevast e' controindicato durante l'allattamento. Atorvastatina: non e' noto se l'atorvastatina o i suoimetaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioniplasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono similia quelle rilevate nel latte (vedere il paragrafo 5.3). Considerando la possibilita' di reazioni avverse gravi, le donne che assumono Ezevast non devono allattare (vedere il paragrafo 4.3). L'atorvastatina e' controindicata durante l'allattamento (vedere il paragrafo 4.3). Ezetimibe: ezetimibe non deve essere utilizzato durante la lattazione. Studisui ratti hanno evidenziato che ezetimibe e' escreto nel latte materno. Non e' noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano. Fertilita': non sono stati condotti studi di fertilita' con Ezevast. Atorvastatina: in studi condotti su animali l'atorvastatina ha dimostrato dinon avere alcun effetto sulla fertilita' maschile o femminile. Ezetimibe: Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilita' di ratti maschi o femmine.
INDICAZIONI
Ezevast in aggiunta alla dieta e' indicato come terapia sostitutiva per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote e omozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista gia' controllata con atorvastatina ed ezetimibe, somministrati simultaneamente allo stesso livello di dose.
INTERAZIONI
Interazioni farmacodinamiche: molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Medicinali o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ades. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i medicinali usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi odei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacocinetiche: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Effetti di altri medicinali su Ezevast. Ezetimibe, antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetto sulla sua biodisponibilita'. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata clinicamente significativa. Colestiramina la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) di ezetimibetotale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina puo' essere attenuata da questa interazione (vedere il paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, proveniente da un altro studio e trattata solo con ezetimibe(n = 17). In un differente studio, un paziente sottoposto a trapiantorenale con insufficienza renale grave, in terapia con ciclosporina econ diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati solo con ezetimibe. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg diezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull'effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si iniziail trattamento con Ezevast nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezevast e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.4). Fibrati: la co-somministrazione di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe, rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti nonsiano considerati clinicamente significativi, la co-somministrazione di Ezevast con fibrati non e' raccomandata. Atorvastatina. Effetti della co-somministrazione di medicinali sull'atorvastatina: l'atorvastatina e' metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed e' un substratodei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina e' anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1(MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), chepuo' limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere il paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto puo' determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Questo rischio puo' aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali potenzialmente in grado di indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Inibitori di CYP3A4: e' stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un aumento marcato delle concentrazioni di atorvastatina. La co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell'HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV (inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non puo' essere evitata occorre valutare l'impiego di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente. La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) puo' indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. E' stato osservato un maggiore rischio dimiopatia durante l'uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione atti a valutare gli effettidi amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone sia verapamil sono noti per il loro effetto inibitorio sull'attivita' di CYP3A4e la co-somministrazione con Ezevast puo' determinare una maggiore esposizione ad atorvastatina. E' pertanto necessario considerare l'impiego di una dose massima di Ezevast piu' bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con moderati inibitori di CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento o successivamente all'aggiustamentodella dose dell'inibitore. Inibitori della proteina di resistenza delcancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinaliinibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) puo' determinare unaumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e un aumentodel rischio di sviluppare miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alladose prescritta.
POSOLOGIA
Posologia: la dose raccomandata di Ezevast e' di 1 compressa al giorno. La dose massima raccomandata di Ezevast e' di 10 mg/80 mg al giorno.Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezevast. Ezevast non e' adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, devono essere attuati unicamente con i monocomponenti e, solo dopo aver stabilito lagiusta dose, e' possibile il passaggio all'associazione con dose fissadel dosaggio appropriato. Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia esulla sicurezza di Ezevast nei bambini e negli adolescenti (vedere ilparagrafo 5.2). Nessun dato disponibile. Pazienti con compromissioneepatica: Ezevast non e' raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child Pugh >= 7, vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Ezevast e' controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere il paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione renale: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo 5.2) Co-somministrazione con sequestranti diacidi biliari: la somministrazione di Ezevast deve avvenire >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Co-somministrazione con altri medicinali: nei pazienti trattati con agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir simultaneamente all'atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/ die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Modo di somministrazione: Ezevast e' destinato alla somministrazione orale. La compressa deve essere deglutita con un quantitativo sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua). Ezevast puo' essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata (preferibilmente sempre alla stessaora), con o senza cibo.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 145 mg di lattosio;ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 170 mg di lattosio; ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 219 mg di lattosio; ogni compressa da 10mg/80 mg contiene 317 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.